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Plus de 250 ans se sont écoulés depuis la victoire des héros sur les Destructeurs dans Guild wars Eye of the North, le monde a bien changé et, en Tyrie, l'espèce humaine n'est plus la race prédominante.

Outre l'émergence des nouvelles races, plusieurs grands cataclysmes se sont abattus sur le continent. Ces catastrophes ont, pour la plupart d'entre elles, été causées par le réveil des dragons anciens, des créatures qui peuvent même rivaliser avec les Dieux, dont le premier a été Primordus qui était derrière l’apparition des Destructeurs.

Les humains du monde entier se sont réfugiés en Kryte malgré un raz de marée, causé par l'émergence du royaume englouti d'Orr, qui a détruit la capitale de l'Arche du Lion et submergé la plupart des villages côtiers.

L'ancien emplacement de l'Arche du Lion sert maintenant de base aux corsaires, malfrats et pirates en tous genres. On y raconte même que dans cet endroit se situerait un portail permettant d'accéder au nouveau panthéon des héros. La nouvelle capitale des humains est la Place des Divinités. Les Norns ont été chassés vers le sud, vers les terres abandonnées depuis la transformation des Nains, par le réveil du dragon des glaces.

Ils sont maintenant en guerre contre les draguerres. Les Charrs ont définitivement conquis le royaume d'Ascalon, qui, autrefois leur appartenait, bien avant que les humains n'y apparaissent. Ils doivent maintenant affronter un autre dragon gigantesque.

Les Sylvaris qui viennent de naitre de l'arbre planté par Ronan et gardé par Ventari commencent à explorer le monde. De leur côté, les Asuras essaient de se faire une place à la surface en offrant leur services aux autres races pour relier les villes entre elles par leur réseau de portails (ce qui permettra d'introduire la téléportation pour déplacer son personnage d'une ville à l'autre une fois découvertes, comme dans Guild Wars

La Tyrie a perdu tout contact avec Cantha peu de temps après que ce continent eut sombré dans l'isolationnisme. Un empereur tyrannique avait en effet accédé au pouvoir et rattaché de force à l'Empire les factions inféodés des Luxons et des Kurzicks.

Les mers entre la Tyrie et Cantha sont maintenant parcourus par des vaisseaux fantômes, et personne ne sait si la vie existe encore sur Cantha, depuis maintenant plusieurs siècles. Les contacts avec Elona sont également rompus depuis que le roi des mort-vivants Palawa Joko a établi sa base dans le Désert de Cristal et a conquis le Pays du soleil doré. Les Lanciers du Soleil y ont été traqués et persécutés à travers tout le pays.